Institut Imagine

Les cellules de Cajal-Retzius au cœur du développement cérébral durant l’embryogénèse

jordane.galera@institutimagine.org — Thu, 24 Jul 2025 14:54:13 +0000

Les cellules de Cajal-Retzius au cœur du développement cérébral durant l’embryogénèse jordane.galera… jeu 24/07/2025 - 16:54

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Le développement du cortex cérébral des mammifères repose sur la coordination précise de la structuration et de la prolifération des progéniteurs, de la spécification des identités cellulaires et de la migration neuronale, qui permettent finalement l'établissement de circuits fonctionnels matures. Les cellules de Cajal-Retzius (CR) jouent un rôle clé dans ces processus. Les CR font partie des neurones les plus précoces du cortex cérébral, la couche externe du cerveau qui lui donne son aspect en sillons.

Peu après la naissance, les CR subissent une mort programmée (dite apoptose) et disparaissent presque complètement, bien qu’on estime qu’environ 15% d’entre elles survivent jusqu'à l'âge adulte dans l'hippocampe, cette structure cérébrale qui joue un rôle central dans la cognition, la mémoire, l'apprentissage et le repérage dans l'espace. Il a été démontré qu'un contrôle précis de la présence et de la disparition des CR était essentiel pour l'établissement des circuits corticaux et hippocampiques.

Il existe une grande diversité de types de CR ; toutefois, toutes partagent aussi des caractéristiques communes, notamment l'expression de la protéine sécrétée Reelin (Reln). La Reln est une glycoprotéine strictement nécessaire à l'établissement du schéma en couches du cortex cérébral, et de l'organisation de l'hippocampe. Cependant, la fonction précise de Reln reste insaisissable : il a été proposé à la fois qu’elle permet de promouvoir la migration neuronale, mais aussi d'agir comme un signal d'arrêt.

La contribution spécifique des CR et de la protéine Reln à la corticogenèse a été étudiée en observant des modèles génétiques déficients en un ou plusieurs types de CR, ce qui entraîne une compréhension incomplète des conséquences de la perte des CR au stade embryonnaire et souligne la nécessité d'une caractérisation moléculaire supplémentaire. L’équipe de Frédéric Causeret, au sein du laboratoire « Génétique et développement du cortex cérébral » dirigé par Alessandra Pierani à l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité), a récemment mis en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans la spécification du destin d’un certain type de CR.

En collaboration avec l'équipe de Nathalie Spassky à l’IBENS (Institut de Biologie de l'ENS), ils ont déclenché leur mort massive au cours du développement embryonnaire, afin d'évaluer l'impact d'une telle perte massive de CRs, après une courte période de présence régulière, sur le développement cortical et hippocampique. Ils ont ainsi découvert qu'en cas de déficience en Reln synthétisée par les CR au milieu de la corticogenèse, la migration radiale dans le cortex est arrêtée. Les CR ont également un impact sur la formation des fissures de l'hippocampe et le pliage du cortex, mais de manière indépendante de Reln.

Un siècle après leur description initiale par Santiago Ramón y Cajal et Gustaf Retzius, les CR sont restés un type de cellule peu étudié. Ces résultats soulignent l'importance de la Reln dérivée des CR pour assurer l'arrêt correct de la migration des neurones pendant le développement du cerveau. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour évaluer dans quelle mesure les acteurs moléculaires contribuent aux fonctions indépendantes de Reln pour les CR.

En outre, les CR et Reln semblent être des acteurs potentiels dans le pliage du cortex. Pour augmenter sa surface, le cortex est plissé par des sillons de profondeur variable, délimitant des crêtes appelées gyrus. Or, il existe des maladies génétiques qui affectent le bon déroulement de la gyration, c'est-à-dire la formation des circonvolutions cérébrales au cours de l'embryogenèse, et de différents types : déficit de gyration conduisant à un cortex insuffisamment plissé (pachygyries), soit à l'inverse une gyration excessive conduisant à des sillons petits et nombreux ou grands mais peu nombreux (polymicrogyries).

Ces travaux, dont les résultats ont été publiés récemment dans le journal scientifique Development, apportent des informations précieuses sur la pathogenèse des troubles du développement du cortex cérébral liés à la présence ou l’absence des CR et de Reln. Ils viennent également enrichir la compréhension du rôle précis de la protéine Reln, dont plusieurs mutations ont déjà été identifiées chez des patients touchés par des malformations corticales.

Référence :
Differential contribution of P73+ Cajal-Retzius cells and Reelin to cortical morphogenesis
V Elorriaga et al, Development, 2025
Corresponding author : Frédéric Causeret
doi:10.1242/dev.204451

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cerveau

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Le développement du cortex cérébral, couche superficielle du cerveau, dépend de multiples étapes coordonnées, dont la migration correcte des neurones. Un type de cellule très précoce, les cellules de Cajal-Retzius (CR), joue un rôle central dans ce processus, notamment via la production d’une protéine appelée Reelin (Reln). Cette protéine est indispensable à l'organisation en couches du cortex et à la structuration de l'hippocampe, zone clé de la mémoire et de l’apprentissage. Si la plupart des CR disparaissent après la naissance, leur présence transitoire est cruciale : une étude menée à l’Institut Imagine a montré que leur élimination précoce perturbe la migration neuronale et le bon développement des structures cérébrales. Les chercheurs ont notamment observé qu’un manque de Reln empêche la migration normale des neurones dans le cortex, et que les CR influencent aussi la formation des plis du cerveau, indépendamment de cette protéine. Ces plis, qui augmentent la surface corticale, sont altérés dans certaines maladies génétiques rares, comme les pachygyries (cortex trop lisse) ou les polymicrogyries (cortex anormalement plissé). Ces travaux offrent ainsi de nouvelles pistes pour comprendre l’origine de ces malformations et affinent notre connaissance du rôle de Reln et des CR dans le développement cérébral.

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Une nouvelle molécule pour corriger les défauts de croissance ?

Anonyme — Wed, 16 Jul 2025 08:28:51 +0000

Une nouvelle molécule pour corriger les défauts de croissance ? Anonyme (non vérifié) mer 16/07/2025 - 10:28

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" En 1994, le domaine de la biologie osseuse a connu une avancée significative grâce à la découverte que des mutations activatrices du récepteur tyrosine kinase (TK) du facteur de croissance des fibroblastes 3 (FGFR3) sont à l'origine de l'achondroplasie " expliquait récemment Laurence Legeai-Mallet, directrice de recherche Inserm à l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité) aux Cahiers de l’Inserm. L’achondroplasie (ACH), la forme la plus fréquente de nanisme, et l’hypochondroplasie (HCH), une forme moins sévère, sont toutes deux les conséquences de mutations gain de fonction (qui suractivent) du gène FGFR3. Après l’identification du gène responsable, l’équipe a développé des modèles cellulaires et animaux pour mieux comprendre ces maladies, et tester l’efficacité de diverses molécules thérapeutiques.

Plusieurs traitements sont donc en développement aujourd’hui pour réduire ces défauts de croissance. Après le vosoritide (commercialisé en 2021 sous le nom Voxzogo) et l’infigratinib (actuellement à l’essai en phase 3), l’équipe vient d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle molécule, TYRA-300, synthétisée par la société Tyra Biosciences. Cette petite molécule, un inhibiteur de tyrosine kinase, inhibant spécifiquement FGFR3 (et pas les autres membres de la famille des FGFR), pourrait être plus efficace, et avec une fenêtre thérapeutique plus large, que les inhibiteurs non sélectifs du FGFR.

L'efficacité de TYRA-300 a été évaluée chez des souris ACH et HCH, pour lesquelles l'infigratinib a déjà montré une efficacité. Dans un article récemment paru dans JCI Insight, l’équipe de Laurence Legeai-Mallet montre qu’après 2 semaines de traitement quotidien pour les souris ACH et 3 semaines de traitement quotidien pour les souris HCH, TYRA-300 augmente la vitesse de croissance totale et la croissance des os longs. La forme et la taille du crâne sont également améliorées ; les paramètres osseux des os longs, l’architecture des vertèbres et disques intervertébraux sont également partiellement corrigés, laissant espérer que la molécule a un effet sur l’ensemble du système musculosquelettique.

Les chercheurs ont également étudié le processus d’ossification au cours du développement et confirmé que la prolifération et la différenciation des cellules du cartilage, ainsi que l’ostéogenèse, étaient perturbées par les mutations Fgfr3. L’équipe a montré que TYRA-300 restaure l'architecture des cartilages de croissance en augmentant la prolifération et la différenciation des cellules du cartilage.

Dans l'ensemble, l'étude actuelle démontre que TYRA-300 favorise efficacement la croissance osseuse dans deux modèles de chondrodysplasie liées à des mutations de FGFR3. TYRA-300 est donc le premier inhibiteur sélectif de FGFR3 à être évalué dans ces modèles. A l’avenir, TYRA-300 pourrait offrir une plus grande fenêtre thérapeutique que les inhibiteurs non sélectifs des FGFR actuellement en cours de développement. L'ensemble de ces données justifie la mise en place d’une étude clinique de TYRA-300 chez les enfants atteints d'ACH, d'HCH et potentiellement d'autres ostéochondrodysplasies liées au FGFR3, dans l’espoir de développer un traitement efficace, sûr, et accessible.

Référence :

TYRA-300, an FGFR3-selective inhibitor, promotes bone growth in two FGFR3-driven models of chondrodysplasia

Starrett JH*, Lemoine C*, Guillo M* et al., JCI Insight, 2025

Corresponding author : Laurence Legeai-Mallet

https://doi.org/10.1172/jci.insight.189307

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L'achondroplasie (ACH), la forme la plus courante de nanisme rhizomélique et l'hypochondroplasie (HCH) une forme moins sévère, sont toutes deux liées à des mutations dites gain de fonction (protéine hyperactive) du gène FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3). Le récepteur activé perturbe la croissance des os du squelette en agissant à la fois sur la chondrogenèse (formation du tissu cartilagineux) et l'ostéogenèse (formation et développement des os), entraînant un raccourcissement important des os longs.
Dans cette nouvelle étude, l’équipe de Laurence Legeai-Mallet a étudié TYRA-300, un inhibiteur puissant et sélectif du FGFR3. Les scientifiques ont évalué cette nouvelle solution thérapeutique dans les modèles murins de l’ACH et l’HCH. Le traitement par TYRA-300 a augmenté la croissance totale et la longueur des os longs et modifié la forme du crâne dans les deux modèles murins. L'ensemble des résultats obtenus démontrent que TYRA-300 est efficace, n’entraîne pas d’effet secondaire et améliore de façon significative de la croissance osseuse. Cette nouvelle molécule constitue une nouvelle piste de traitement pour les patients porteurs de mutations FGFR3.

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Jeanne Amiel et Laurence Legeai‑Mallet

Décès de l'animateur emblématique Thierry Ardisson

jordane.galera@institutimagine.org — Mon, 14 Jul 2025 12:07:05 +0000

Décès de l'animateur emblématique Thierry Ardisson jordane.galera… lun 14/07/2025 - 14:07

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Décès de l'animateur emblématique Thierry Ardisson

Homme de télévision et producteur de génie, il était également un soutien précieux et engagé de notre Institut dans son combat contre les maladies génétiques.

Thierry Ardisson a mis sa notoriété et son talent au service d'une cause qui touche plus de 3 millions de personnes en France : les maladies génétiques rares et invisibles.

Il a notamment été l'artisan et la voix de notre campagne intitulée "Personne n'en parle". Par le biais d'une série de vidéos percutantes, il a prêté son image et son ton unique pour porter un message nécessaire, mettant en lumière le quotidien de millions de patients et de leurs familles.

Son engagement a permis de sensibiliser un large public à une réalité souvent ignorée, donnant une visibilité à ceux que l'on n'entend pas assez. Nous lui sommes immensément reconnaissants pour sa générosité, son audace et sa conviction.

Nos pensées les plus sincères accompagnent sa famille et ses proches.

À propos de l’Institut Imagine

Situé sur le campus de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, l’Institut Imagine, est leader européen de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques. Son architecture singulière, conçue par Jean Nouvel et Bernard Valéro, permet de rassembler en un lieu unique 1 000 chercheurs, médecins, enseignants-chercheurs, ingénieurs et personnels de santé autour des patients, dans l’ambition d’accélérer la recherche et l’innovation diagnostique et thérapeutique pour changer la vie des familles touchées par les maladies génétiques. Labellisé Institut Hospitalo-Universitaire (IHU, en 2011 et 2019) et Institut Carnot (2020), l’Institut Imagine est soutenu par ses six membres fondateurs, dont l’AP-HP, l’Inserm et l’Université Paris Cité, et par des partenaires et mécènes privés. Chaque jour en France, 64 bébés naissent avec une maladie génétique. Près de 8 000 maladies génétiques touchent plus de 3 millions de personnes, dont près d’une sur deux n’a pas de diagnostic et près de 8 sur 10 n’a pas de traitement dédié. Face à cette urgence de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et guérir.

Contacts presse

Agence Havas RED
Juliette Arcos - imagine.presse@havas.com - 06 07 38 35 35
Institut Imagine
Corinne de Conti, Directrice de la communication - corinne.deconti@institutimagine.org- 06 72 38 76 42

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Thierry Ardisson

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C'est avec une profonde tristesse que l'Institut Imagine et sa directrice, la Professeure Bana Jabri, ont appris le décès de Thierry Ardisson.

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Projet InFlaMe : étude des interactions entre le virus et l'hôte et les stratégies de défense pour concevoir de nouvelles thérapies contre les flavivirus

Anonyme — Tue, 08 Jul 2025 14:42:27 +0000

Projet InFlaMe : étude des interactions entre le virus et l'hôte et les stratégies de défense pour concevoir de nouvelles thérapies contre les flavivirus Anonyme (non vérifié) mar 08/07/2025 - 16:42

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Les flavivirus, tels que le virus de la dengue (DENV) et le virus du Nil occidental (WNW), sont des virus propagés par les moustiques qui provoquent des maladies graves chez l'Homme et l'animal. Ils sont de plus en plus répandus en Europe, les cas importés et locaux étant en augmentation en raison de la croissance urbaine, du changement climatique et des voyages à travers le monde. Par conséquent, près de la moitié de la population mondiale est menacée et l'impact économique est énorme (12 milliards de dollars par an). À l'heure actuelle, il n'existe que quelques vaccins à l'efficacité limitée contre le DENV et le WNW, et aucun traitement spécifique n'est disponible pour l'Homme. Il est donc essentiel de mieux comprendre la réponse immunitaire et d'améliorer le diagnostic pour lutter contre ces virus. Le projet InFlaMe vise à aider l'UE à mieux se préparer et à mieux réagir aux épidémies de DENV et de WNV. Ce projet de quatre ans se concentre sur trois domaines principaux : comprendre pourquoi certaines personnes sont plus gravement malades que d'autres lorsqu'elles sont infectées, développer de nouveaux traitements, en particulier ceux qui peuvent bloquer la façon dont les virus interagissent avec le corps humain, et suivre la propagation des virus chez les humains et les animaux en utilisant une approche « One Health », qui tient compte à la fois de la santé humaine, de la santé animale et de la santé de l'environnement. Sur la base de ces résultats, le projet vise à renforcer la capacité de l'UE à lutter contre les menaces d'épidémies et de pandémies de DENV et de WNV et à élaborer des plans d'urgence efficaces.

Le consortium InFlaMe, dirigé par le professeur Fausto Baldanti de la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo à Pavie, en Italie, réunit des partenaires italiens (Fondazione Istituto Nazionale di Genetica Molecolare INGM, Universita Degli Studi di Firenze, Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell'Emilia Romagna Bruno Ubertini, Consiglio Nazionale delle Ricerche), la France (Institut Imagine, Institut Pasteur), l'Autriche (Medizinische Universitaet Wien), la République tchèque (Masarykova Univerzita) et l'Espagne (Asociacion Centro De Investigacion Cooperativa En Biociencias) qui apportent une expertise inégalée dans le diagnostic des infections à flavivirus chez l'homme et l'animal, les interactions hôte-pathogène et la découverte de médicaments.

Le consortium permettra à l'UE d'élaborer un plan d'urgence intégré (préparation à la pandémie) qui ira au-delà des situations d'urgence nationales.

Le lancement officiel du projet, qui s’est déroulé le 1er janvier 2025, a été marqué par une première réunion en personne des membres du consortium, avec la participation du responsable de projet de l'Agence exécutive européenne pour la santé et le numérique (HaDEA) et des membres du conseil consultatif, au Palazzo Bellisomi-Vistarino à Pavie, en Italie, les 4 et 5 février 2025. La réunion a été une excellente occasion pour chaque partenaire du consortium de présenter ses équipes, son expertise et son rôle dans le projet, ainsi que d'engager une discussion détaillée sur les objectifs et les tâches de chaque module de travail et d'évaluer les risques potentiels, ainsi que les stratégies d'atténuation. Dans son discours de bienvenue, le coordinateur a insisté sur la responsabilité du consortium de fournir des résultats, en soulignant leur importance pour l'avenir, en particulier à la lumière des récentes épidémies, ainsi que l'importance d'InFlaMe pour les décideurs politiques dans le cadre de l'approche « One Health ».

Le site web du projet, qui a été lancé récemment, servira de plateforme pour informer et éduquer les citoyens sur les objectifs et les étapes du consortium dans leurs efforts pour comprendre, combattre et prévenir les futures pandémies et épidémies de DNV et de WNV.

Parallèlement, des informations sur l'étude et le consortium seront également diffusées en continu sur la page LinkedIn du projet.

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Depuis le 1er janvier 2025, l'Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité) participe au projet transnational InFlaMe, financé par l'appel à projets Horizon Europe “Préparation et réponse à une pandémie: Interactions hôte-pathogène des maladies infectieuses à potentiel épidémique”.

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Jean-Laurent Casanova

Projet de loi de finances pour 2026 : affaiblir les dons pour la recherche biomédicale, c’est menacer directement notre santé et celle de nos enfants

jordane.galera@institutimagine.org — Mon, 07 Jul 2025 08:43:05 +0000

Projet de loi de finances pour 2026 : affaiblir les dons pour la recherche biomédicale, c’est menacer directement notre santé et celle de nos enfants jordane.galera… lun 07/07/2025 - 10:43

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Un impact catastrophique sur la générosité en faveur de la recherche biomédicale

Si elles sont suivies par le gouvernement, les recommandations du rapport seront extrêmement désincitatives pour les donateurs et réduiront très significativement les dons envers les associations et fondations à but non lucratif en général et dans le domaine de la recherche biomédicale en particulier. En effet, parmi les mesures envisagées, le rapport propose de réduire le plafond de la réduction d'impôt pour les dons des particuliers à 2 000 euros (contre 20% du revenu imposable actuellement), ce qui entraînerait une baisse d’environ 25% de la collecte selon nos premières estimations. Il est également suggéré de limiter le taux de réduction de l'Impôt sur la Fortune Immobilière (IFI) de 75% aujourd’hui à 50%, avec un plafond de réduction fixé à 20 000 euros. En ce qui concerne les dons des entreprises, la transition d'un mécanisme de réduction d'impôt à une simple déductibilité fiscale pourrait réduire la collecte auprès des entreprises de 17% à 24%.

Cette menace est d’autant plus préoccupante que les structures privées de recherche biomédicale dépendent aujourd’hui en grande partie de la générosité du public et des entreprises pour assurer leurs activités. En effet, 20% des ressources de l’Institut Gustave Roussy dépendent de la générosité du public. Un tiers des ressources de l’Institut Pasteur ou de l’Institut Imagine dépend des dons des particuliers et du mécénat. La générosité du public représente 35% de l'ensemble du financement du Centre de Recherche de l'Institut Curie et 50% du financement de l’Institut Pasteur de Lille. C’est plus de 85% du financement de l’AFM Téléthon. Enfin, ce sont 96% des ressources de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) et près de 100% des ressources de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer qui dépendent de la générosité du public. Ces ressources permettent de financer les salaires des chercheuses et des chercheurs, le fonctionnement de leurs laboratoires, les équipements qu’ils utilisent, les programmes de recherche auxquels ils travaillent, le lancement d’essais cliniques pour les futurs médicaments, etc. Les ressources apportées par les dons jouent un rôle crucial en palliant le sous-investissement de l'État dans la recherche, permettant ainsi la poursuite de projets innovants et essentiels pour la santé publique. Pour nos structures, la réduction fiscale liée au don est devenue, ces dernières années, un véritable levier de financement.

Dès lors, bien que nous partagions l'objectif de redressement des finances publiques, nous mettons en garde contre l'impact dramatiquement dissuasif que ces recommandations pourraient avoir sur la générosité publique et, en conséquence, sur la pérennité financière de nos organisations, engagées pour le progrès de la science et de la santé publique. Il est essentiel que la générosité des contribuables ayant choisi d’affecter une partie de l’impôt à une cause de leur choix continue d’être cultivée et que de nouvelles vocations philanthropiques puissent être suscitées et stimulées. Les auteurs du rapport reconnaissent eux-mêmes que la dynamique de générosité est étroitement liée aux facilités fiscales offertes. Les premières victimes des économies envisagées seront nécessairement les bénéficiaires de l'action de nos associations et fondations : les patients, ainsi que les chercheurs qui œuvrent chaque jour pour faire avancer la science et améliorer notre santé.

Un contexte préoccupant face à la concurrence internationale

Ces mesures d’économies fiscales et budgétaires viendraient s'ajouter aux réductions déjà subies dans les crédits publics accordés à la recherche académique ces dernières années. Dans le domaine biomédical, ces restrictions budgétaires risquent d'intensifier le décrochage de l'investissement public français par rapport à nos voisins européens, renforçant ainsi la concurrence sur la scène internationale. Elles anéantiraient les efforts d'investissement de la Loi de Programmation de la Recherche (LPR) et de l’initiative du Président de la République "Choose France For Science" destinée à faire de la France un leader mondial attractif en recherche scientifique. Les ressources apportées par les dons et le mécénat jouent un rôle crucial en palliant le sous-investissement de l'État dans la recherche, permettant ainsi la poursuite de projets innovants et essentiels pour la santé publique.

Un appel urgent à écarter ces pistes d’économies

Nous appelons le gouvernement à écarter ces pistes d’économies fiscales et budgétaires et à reconnaître l'importance cruciale du financement de la recherche biomédicale pour la santé publique. La pérennité et l'innovation dans le secteur biomédical dépendent de manière critique de la générosité du grand public, soutiens qui doivent être encouragés et non dissuadés. Les chercheurs, institutions, fondations et associations sont déterminés à poursuivre leur mission, mais il est impératif d'assurer qu'ils disposent des moyens nécessaires pour le faire. Nous restons ouverts au dialogue avec le gouvernement pour explorer toutes les pistes d’amélioration du service public de la recherche, mais dans un cadre fiscal stable, qui ne compromette pas l'avenir de notre recherche et, par conséquent, la santé de nos concitoyens.

Signataires

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Recherche biomédicale

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À l'approche des arbitrages entourant le futur projet de loi de finances pour 2026, les principales fondations et associations de recherche biomédicale expriment leur profonde inquiétude face à certains scénarios d'économies préconisés dans un rapport récent de l'Inspection Générale des Finances (IGF) et de l'Inspection Générale de l'Éducation, du Sport et de la Recherche (IGESR). D'après les premières estimations, certaines propositions pourraient affecter plus d'un quart des ressources privées de nos organisations dans un contexte déjà préoccupant pour la recherche.

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Découverte d’une nouvelle cause génétique d’inflammation du cerveau

jordane.galera@institutimagine.org — Tue, 01 Jul 2025 15:51:57 +0000

Découverte d’une nouvelle cause génétique d’inflammation du cerveau jordane.galera… mar 01/07/2025 - 17:51

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Les interférons de type 1 (IFN-1) constituent un signal majeur qui active les défenses naturelles de l’organisme contre les virus, en alertant les cellules et en les préparant à se défendre avant même que l’infection ne se propage. Cependant, dans certaines maladies auto-inflammatoires, une activation inappropriée ou excessive de cette voie contribue à une dérégulation du système immunitaire, qui peut induire des dommages collatéraux aux tissus, par exemple au niveau du cerveau.

Le laboratoire « Neurogénétique et Neuroinflammation », dirigé par Yanick Crow à l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité) a identifié chez 12 enfants une mutation rare du gène PTPN1 dite « hétérozygote » (seulement une des deux copies du gène porte une mutation). Ces enfants ont souffert d’un déclin neurologique brutal et inexpliqué associé à une activation du signal IFN-1. Ils ne présentaient pas d’atteinte apparente à la naissance, mais leurs symptômes sont apparus progressivement avant l’âge de 10 ans, entraînant une perte rapide des fonctions motrices et de langage. Certains présentaient une atrophie cérébrale (souvent unilatérale au début), et tous ceux testés avaient dans leur liquide céphalo-rachidien une élévation de la concentration d’IFN-1 et de néoptérine, un marqueur de l’inflammation du système nerveux central.

PTPN1 permet de produire la protéine PTP1B (Protéine Tyrosine Phosphatase 1B), qui agit comme un frein à la signalisation des IFN-1. Lorsque ce frein est diminué, ici par des mutations dites « pertes de fonction », le signal IFN-1 est considérablement augmenté. Dans leur étude publiée dans le journal The Lancet Neurology, les chercheurs de l’Institut Imagine, de l’Université d’Édimbourg et leurs collaborateurs ont confirmé ce mécanisme en analysant les cellules du sang et de la peau de certains patients de la cohorte ainsi qu’en inactivant le gène PTPN1 dans des cellules saines grâce aux ciseaux moléculaires. Ces nouveaux résultats viennent enrichir le spectre des interféronopathies de type I, des maladies génétiques impliquant un excès d’IFN-1. Concernant la prise en charge des inflammations du cerveau, ces travaux incitent fortement les médecins à intégrer un test génétique de PTPN1 en routine.

Ces travaux sont un très bon exemple de l’importance des analyses génétiques non ciblées suivies par des analyses fonctionnelles ciblées pour diagnostiquer les maladies rares complexes, ici à la croisée de la neurologie, de l’immunologie et de la génétique. Enfin, cette découverte suggère que la communauté scientifique se doit d’être vigilante lors de l’utilisation de médicaments inhibiteurs de PTP1B, étudiés actuellement pour lutter contre le diabète.

L’étude publiée en mars 2025 a été menée par Gaofeng Zhu dans le cadre de sa thèse, sous la co-direction de la Dr. Alice Lepelley à l’Institut Imagine. Ces travaux ont été rendus possible grâce à des collaborations internationales impliquant des généticiens, pédiatres et neurologues à travers de nombreux pays (République Tchèque, Allemagne, Italie, Slovénie, Grande Bretagne ou encore Israël). Cette étude a également été réalisée grâce au financement de l’Agence Nationale de La Recherche (ANR), du Conseil de Recherche Européen (ERC), de l’Institut Imagine et de l’Université d’Édimbourg.

Référence :
Autoinflammatory encephalopathy due to PTPN1 haploinsufficiency: a case series.
G. Zhu et al., Lancet Neurol, 2025
doi: 10.1016/S1474-4422(24)00526-X

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Découverte d’une nouvelle cause génétique d’inflammation du cerveau

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Grâce à une large collaboration internationale, l’équipe « Neurogénétique et Neuroinflammation » de l’Institut Imagine, dirigée par Yanick Crow, a récemment caractérisé une nouvelle maladie génétique liée à des mutations du gène PTPN1. Ces mutations empêchent le bon contrôle de l’inflammation cérébrale, régulée par les interférons, des protéines majeures dans la réponse immunitaire face aux infections virales. Chez les 12 enfants concernés par ces mutations, la maladie a débuté entre 1 et 8 ans. L’état de tous les enfants s’est stabilisé, voire s’est amélioré, notamment chez certains patients grâce à l’administration de corticoïdes, qui limitent l’activité du système immunitaire. L’identification de ces mutations ouvre la voie à de futures recherches sur le rôle de PTPN1 dans le cerveau, et sur des traitements adaptés pour réguler la réponse immunitaire et cibler l’inflammation médiée par les interférons.

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Une nouvelle MEDopathie par mutations bialléliques de MED16

jordane.galera@institutimagine.org — Wed, 18 Jun 2025 15:38:55 +0000

Une nouvelle MEDopathie par mutations bialléliques de MED16 jordane.galera… mer 18/06/2025 - 17:38

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Le séquençage des génomes d’un frère et d’une sœur présentant plusieurs anomalies de développement (retard de croissance, moteur, déficience intellectuelle, malformations cardiaques, des membres et craniofaciale) a permis d’identifier des mutations bialléliques (sur les deux chromosomes) du gène MED16. Ce gène code une sous-unité du complexe Mediator, un complexe multiprotéique qui régule la transcription, la première étape de l’expression génique au cours de laquelle l’ADN est « recopié » en ARN. Des variants pathogènes d’autres sous-unités du Mediator, déjà identifiés, entraînent généralement des troubles du neurodéveloppement ou neurodégénératifs qui peuvent s’associer à des malformations d’autres organes, et sont regroupés sous le terme de MEDopathies. Une nouvelle étude de l’ex-laboratoire “Embryologie et génétique des malformations” à l’Institut Imagine a permis de décrire une nouvelle malformation congénitale rare : une acrofacialdysostose (malformation crâniofaciale et des membres) avec déficience intellectuelle, conséquence de mutations bialléliques du gène MED16.

Grâce à la base de données GeneMatcher, l'équipe a pu identifier 23 autres individus issus de 17 familles présentant des mutations bialléliques de MED16. Cette cohorte de 25 individus est rapportée par Charlotte Guillouet, en thèse sous la direction de Chris Gordon et Jeanne Amiel dans le laboratoire “Embryologie et génétique des malformations” à l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité). Des études in silico (en simulation informatique) et in vitro (en éprouvette, en laboratoire) ont permis de valider la pathogénicité de la grande majorité des variants de MED16.

Enfin, deux lignées de poissons zèbres dans lesquelles le gène med16 est « éteint » présentent un retard de croissance et une mortalité précoce par rapport aux poissons « normaux » ou porteurs de la mutation sur un seul chromosome, confirmant le rôle nécessaire de med16 au cours du développement.

Cette étude, publiée récemment dans American Journal of Human Genetics, a permis de décrire une nouvelle MEDopathie transmise sur un mode autosomique récessif (la mutation doit être présente sur les deux chromosomes pour que la maladie apparaisse). Cela confirme aussi l’importance d’un fonctionnement optimal du complexe Mediator pour le développement cérébral et un rôle plus spécifique de certaines sous unités au cours du développement.

Référence :
Bi-allelic MED16 variants cause a MEDopathy with intellectual disability, motor delay, and craniofacial, cardiac, and limb malformations
C Guillouet et al., Am J Hum Genet, 2025
Corresponding authors : Charlotte Guillouet, Jeanne Amiel et Chris Gordon
DOI : 10.1016/j.ajhg.2025.02.016

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Les membres de l’ex-laboratoire “Embryologie et génétique des malformations” de l’Institut Imagine ont séquencé le génome d’un frère et d’une sœur présentant une acrofacialdysostose (malformation crâniofaciale et des membres) et une déficience intellectuelle sans diagnostic. L’équipe a ainsi identifié des variants du gène MED16. Ce gène code une sous unité du complexe multiprotéique Mediator, qui régule la transcription de l’ADN en ARN. Grâce au partage de données génomiques, les chercheurs ont identifié une cohorte de 25 individus porteurs de variants bialléliques de MED16 et ont confirmé la causalité de ce gène. Les résultats, publiés récemment dans American Journal of Human Genetics, montrent la conséquence des variants faux sens sur la conformation de la protéine et sa localisation cellulaire. Enfin, en invalidant ce gène chez le poisson zèbre, ils ont observé un défaut de croissance et une mort précoce des larves de poisson, confirmant le rôle crucial de med16 dans le développement. Cette étude décrit ainsi une nouvelle MEDopathie et le rôle majeur du gène MED16 dans le développement crâniofacial, des membres, du cœur et du système nerveux central.

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Drépanocytose : l’efficacité de la thérapie génique dépend du degré d’inflammation de l’hôte

jordane.galera@institutimagine.org — Thu, 12 Jun 2025 12:38:44 +0000

Drépanocytose : l’efficacité de la thérapie génique dépend du degré d’inflammation de l’hôte jordane.galera… jeu 12/06/2025 - 14:38

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Les résultats, publiés récemment dans Nature Communications, indiquent que cette nouvelle thérapie est sûre et n’entraîne pas d’effets secondaires dans les années qui suivent la greffe. Cependant, son efficacité est variable et dépend non seulement du nombre de CSH greffées, ainsi que de l’état inflammatoire de l’hôte et de ses répercussions sur la biologie de ses cellules souches. Ainsi ces données montrent qu’il est possible d’évaluer la qualité de ces cellules avant leur implantation, grâce à l’utilisation des nouvelles technologies d’analyses unicellulaires permettant la caractérisation fine de cette population rare de cellules. Cette étude constitue un grand pas en avant dans la mise au point d’une thérapie génique sûre et efficace pour traiter la drépanocytose, la « plus fréquente des maladies rares ».

La drépanocytose est une maladie génétique répandue, dans laquelle une mutation ponctuelle dans le gène HBB affecte l’hémoglobine des globules rouges. Cette forme d’hémoglobine, dite drépanocytaire (HbS), s’accumule dans les globules rouges et induit une déformation de ces cellules, qui prennent une forme en faucille. Ces globules rouges déformés vont entraîner une anémie, des crises douloureuses et un risque accru d’infections. Si les traitements actuels ont permis d’augmenter grandement l’espérance de vie des patients affectés, ils restent encore limités.

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) autologues (issues du patient-même), qui se nichent au sein de la moelle osseuse et sont à l’origine de toutes les cellules du sang, peuvent être génétiquement modifiées avant d’être retransplantées chez les patients : ce protocole est une option thérapeutique prometteuse pour les patients qui n'ont pas de donneur compatible.

Ce traitement a déjà été utilisé dans un essai clinique chez des patients atteints de β-thalassémie, une autre maladie génétique hématologique. Les chercheurs de l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité) et le département de Biothérapie de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont adapté le vecteur génétique développé dans cet essai pour l'utiliser dans la thérapie génique de la drépanocytose. Ce nouveau vecteur, appelé DREPAGLOBE, permet l'expression de la β-globine (le composant de l’hémoglobine) « saine » et réduit jusqu'à 50 % le taux de globules rouges en faucilles.

Après production et validation de ce vecteur thérapeutique, un essai clinique a été lancé en novembre 2019 à l'hôpital Necker-Enfants malades, pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la thérapie par transplantation de CSH autologues modifiées avec le vecteur DREPAGLOBE. Les équipes ont examiné les facteurs qui peuvent influencer la prise de greffe de cellules génétiquement modifiées chez les patients drépanocytaires et l'efficacité de la greffe dans le cas de cette maladie dévastatrice.

Le critère d'évaluation principal de l’essai clinique était la sécurité à court terme et les critères d'évaluation secondaires l'efficacité et la sécurité à long terme. Après 18 à 36 mois de suivi, aucun effet indésirable lié au traitement ou signe d'hématopoïèse anormale n'a été observé. Toutefois, malgré un nombre similaire de copies du vecteur dans le traitement initial, la fréquence de globules rouges « corrigés » et la correction de la maladie varient d'un patient à l'autre. Une analyse cellulaire chez les patients présentant une mauvaise prise de la greffe a montré que ces différences s’expliquent très certainement par le degré d’inflammation de l’hôte et ses répercussions sur la fonctionnalité de ses CSH. Les chercheurs ont ainsi caractérisé trois critères à respecter pour une efficacité de la thérapie génique : le nombre de CSH corrigées et greffées, le niveau d’inflammation et une absence de biais dans la différenciation des CSH. Grâce à ces éléments, un traitement spécifique sera proposé aux patients dans le nouvel essai clinique actuellement en préparation (essai DREPAMIR).

Les résultats de cet essai, publiés récemment dans la prestigieuse revue scientifique Nature Communications, confirment que cette thérapie génique basée sur le vecteur DREPAGLOBE est sûre et sans effets secondaires sur court et long terme. Cependant, son efficacité est variable et dépend du nombre de CSH transplantées et de leur état inflammatoire évalué par l’activité des gènes, en lien avec des caractéristiques biologiques de l’hôte. Bien que la réponse au traitement reste encore à améliorer pour certains patients, cette étude constitue un grand pas en avant dans l’obtention d’une thérapie génique sûre et efficace pour traiter la drépanocytose, de manière personnalisée et avec des bénéfices prouvés sur le long terme.

Référence :
Severe inflammation and lineage skewing are associated with poor engraftment of engineered hematopoietic stem cells in patients with sickle cell disease
S Sobrino et al., Nat Commun., 2025
Corresponding author : Marina Cavazzana
DOI : 10.1038/s41467-025-58321-4

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Drépanocytose

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La drépanocytose est une maladie génétique héréditaire touchant les globules rouges : une simple mutation entraîne la fabrication de globules rouges malformés dits « en faucille » ou falciformes. Les globules rouges sont issus des cellules souches hématopoïétiques (CSH), capables de se multiplier très activement avant de devenir des globules rouges matures. Corriger la mutation dans ces cellules permet d’envisager la production de globules rouges « normaux » et donc de soigner la maladie. Pour ce faire, les chercheurs de l’Institut Imagine et le département de Biothérapie de l’Hôpital Necker-Enfants malades ont modifié génétiquement en laboratoire des CSH issues de patients drépanocytaires, avant leur réinfusions. Les patients ont été suivis par les équipes pendant 2 à 3 ans pour confirmer l’absence d’effets secondaires et le degré d’efficacité de cette thérapie génique.

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Notch3, un nouvel acteur confirmé du développement et de l’asymétrie du coeur

jordane.galera@institutimagine.org — Wed, 04 Jun 2025 12:44:52 +0000

Notch3, un nouvel acteur confirmé du développement et de l’asymétrie du coeur jordane.galera… mer 04/06/2025 - 14:44

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La latéralité gauche-droite de l'embryon est essentielle à la formation des organes viscéraux, qui sont asymétriques. Les anomalies du processus de latéralisation conduisent au syndrome d'hétérotaxie, une affection grave comprenant des malformations cardiaques complexes qui peuvent être fatales. Les mécanismes de la rupture de symétrie pendant le développement embryonnaire sont maintenant bien établis chez la souris : des cils motiles présents à la surface des cellules de l’embryon, au niveau du « nœud organisateur gauche-droite », génèrent un flux de liquide vers la gauche. Ce flux est détecté par des cellules spécifiques, qui grâce à ce signal vont synthétiser de manière asymétrique dans l’embryon le déterminant gauche Nodal. Des altérations génétiques de la formation du nœud, de la formation des cils ou de la signalisation Nodal sont ainsi associées à l'hétérotaxie chez la souris et l'Homme.

Le cœur est le premier organe à subir une morphogenèse asymétrique dans l'embryon. Sigolène Meilhac, qui dirige le laboratoire « Morphogénèse du cœur » à l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité) et l'Institut Pasteur, et son équipe ont déjà montré qu’en absence de Nodal, les asymétries sont présentes, mais réduites, et la forme du tube cardiaque (le cœur embryonnaire) est anormale. Cela indique que Nodal n'est pas toujours nécessaire pour initier l'asymétrie et qu'il existe d'autres facteurs d'asymétrie en plus de la signalisation Nodal.

Dans le cadre de leurs travaux, dont les résultats ont été publiés récemment dans PlosBiology, les chercheurs se sont concentrés sur l'expression asymétrique des gènes au cours du développement embryonnaire. En comparant des échantillons gauches et droits, ils ont révélé que Notch3 est un nouveau gène enrichi à gauche de l’embryon. Notch3, membre de la famille des récepteurs Notch, est déjà connu pour son rôle dans la formation des muscles lisses des artères, par exemple dans le syndrome de CADASIL, une maladie génétique touchant les petits vaisseaux sanguins au niveau du cerveau. L’équipe de Sigolène Meilhac a maintenant montré que Notch3 est exprimé dans les cellules cardiaques et co-exprimé avec Nodal. La simple mutation de Notch3 ne cause pas d’hétérotaxie, mais génère des anomalies du ventricule, de la valve aortique, de la septation (cloisonnement) cardiaque et de l'artère coronaire. En revanche la mutation de Notch3 aggrave le phénotype des mutants Nodal, montrant son rôle comme gène modificateur des défauts de latéralité.

Dans une cohorte de patients, les chercheurs ont également identifié de nouveaux variants rares du gène NOTCH3, associées à deux types d’anomalies cardiaques : similaires à celles observées chez la souris mutante pour Notch3 ou similaires à celles observées dans l'hétérotaxie.

Ces résultats sont donc cruciaux pour démontrer deux nouveaux rôles de Notch3, à la fois dans le développement du cœur et dans la latéralité gauche-droite. Chez l'homme, NOTCH3 a jusqu'à présent été principalement associé à des anomalies neurales et vasculaires, dans les syndromes de CADASIL, Sneddon et de méningocèle latérale, des maladies génétiques rares. Or, de rares patients avec un syndrome de méningocèle latérale présentaient également des anomalies cardiaques, dont l’origine était restée énigmatique. Les travaux de l’équipe de Sigolène Meilhac montrent que les souris mutantes pour Notch3 présentent les mêmes défauts cardiaques que ces patients. Ainsi ces travaux apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes de développement et de latéralisation du cœur, et élargissent le spectre des malformations associées à NOTCH3 chez les patients.

Référence : Notch3 is an asymmetric gene and a modifier of heart looping defects in Nodal mouse mutants
Tobias Holm Bønnelykke et al., Plos Biology, 2025
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002598
Corresponding author : Sigolène Meilhac

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La protéine NODAL, de la famille TGFβ, est un déterminant gauche majeur nécessaire pendant l’embryogenèse au développement asymétrique des organes viscéraux, y compris le cœur. Cependant, lorsque cette signalisation est absente, l'asymétrie des organes n'est pas totalement abrogée, ce qui indique qu'il existe d'autres facteurs régulant la latéralité gauche-droite. L’équipe du laboratoire « Morphogenèse du cœur » de l’Institut Imagine a développé une approche transcriptomique spécifique pour rechercher les gènes exprimés de manière asymétrique dans les cellules du cœur embryonnaire. Ils ont ainsi identifié Notch3 comme un nouveau gène enrichi à gauche. Ils ont également démontré que Nodal amplifie l'expression asymétrique de Notch3. La fonction de Notch3 a été découverte chez des souris présentant une mutation du gène Notch3 : il est important pour le cloisonnement du coeur et la formation de la valve aortique, en plus de son rôle connu dans la formation des artères coronaires. Les chercheurs montrent également que Notch3 agit comme un modificateur génétique de la boucle cardiaque (le cœur embryonnaire) chez les mutants Nodal, c’est-à-dire des défauts de latéralité. Dans une cohorte de patients, ils ont identifié des variants rares de NOTCH3 associées à des défauts de cloisonnement cardiaque et de la valve aortique ou à des défauts de latéralité. Ces observations chez la souris et chez l’Homme confirment un nouveau rôle de Notch3 dans les malformations cardiaques congénitales et les défauts de latéralité.

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Exposition photo « Quand l’invisible devient visible, les faces cachées de la drépanocytose »

jordane.galera@institutimagine.org — Tue, 03 Jun 2025 15:58:47 +0000

Exposition photo « Quand l’invisible devient visible, les faces cachées de la drépanocytose » jordane.galera… mar 03/06/2025 - 17:58

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A l’occasion de la Journée Mondiale de lutte contre la Drépanocytose, Drepacare, l’association fondatrice du premier réseau social dédié à la drépanocytose, et l'Institut Imagine, leader européen dans la recherche et le traitement des maladies génétiques, s’associent pour dévoiler l’exposition photographique « Quand l’invisible devient visible, les faces cachées de la drépanocytose », qui sera exposée à l’Institut Imagine, dans le 15ème arrondissement de Paris.

A travers 18 photos de patients, cette exposition voulue et réalisée par Drepacare a pour but de mettre en lumière des personnes vivant avec la drépanocytose, et de sensibiliser le public sur l’impact au quotidien de la maladie sur les patients.

Cette exposition unique combinera des photographies impactantes et une expérience interactive, grâce à des QR codes permettant de découvrir des vidéos témoignages et émotions des patients. Le public aura ainsi accès à une perspective à la fois éducative et humaine sur cette maladie souvent méconnue.

La drépanocytose, une maladie génétique qui affecte les globules rouges, est le plus souvent diagnostiquée à la naissance. Les symptômes les plus fréquents sont l'anémie, une sensibilité accrue aux infections et des crises douloureuses affectant divers organes. Selon l'Organisation mondiale de la santé, environ cinq millions de personnes dans le monde vivent avec la drépanocytose. Il s'agit d'une maladie chronique pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement curatif ; les essais cliniques menés à l’Institut Imaginereprésentent donc un espoir important pour les patients atteints de cette maladie.

Une exposition accessible à tous

La soirée d’inauguration se déroulera en présence de la Pr Marina Cavazzana, pionnière de la thérapie génique, qui interviendra lors d’une conférence de prestige pour faire le point sur les traitements innovants et les thérapies géniques actuellement en développement au sein de l’Institut, mais également à travers le monde, et destinés à alléger les symptômes et traiter la maladie.

Cette présentation sera suivie de témoignages des patients sur la gestion au quotidien de la maladie, et de son impact sur les champs familiaux, médicaux, mais aussi sociétaux. L’exposition sera alors révélée pour renforcer ces témoignages.

Les photographies resteront exposées dans le hall de l’Institut Imagine (24 boulevard du Montparnasse, 75015 Paris), accessible à tous sans rendez-vous, jusqu’au 30 juin 2025. Nous invitons toutes les personnes sensibles à ce sujet à franchir nos portes pour découvrir ce travail mêlant art et science.

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L'Institut Imagine et Drepacare sont heureux d’annoncer le vernissage de l’exposition photo « Quand l’invisible devient visible, les faces cachées de la drépanocytose » le 19 juin 2025, à l’occasion de la Journée Mondiale de lutte contre la Drépanocytose.

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